Als ursprüngliche Alemannensiedlung wurde Mainaschaff erstmals um 1184 erwähnt. Zu Beginn des 12. Jahrhunderts war das Stift Aschaffenburg Grundherr in Mainaschaff, wodurch die hiesigen Güter des Stiftes unter dem Schutzprivileg des Papstes standen. In der Ossenheimer Mark besaß die Gemeinde ein eigenes Gericht, das 1803 durch die Säkularisierung des Aschaffenburger Kollegiatstiftes St. Peter und Alexander aufgehoben wurde. Der Einfluss des Herrenhofes auf die Geschichte Mainaschaffs ist unverkennbar. Ein Zehntel der landwirtschaftlich nutzbaren Fläche war im Besitz dieses Fronhofes. Trotz strengen Frondienstes profitierte die Gemarkung bis zum Verkauf des Stiftshofes im Jahre 1872 jedoch von der verbesserten Bewirtschaftung der Äcker (Einführung der Dreifelderwirtschaft). Neben dem Weinbau, der schon Mitte des 13. Jahrhunderts nachgewiesen ist, bildete der Obstanbau einen wichtigen Beitrag zum Lebensunterhalt der Bauern.

1650 lebten in Mainaschaff etwa 65 Personen, während die Gemeinde heute rund 9 000 Einwohner zählt. Die größte Steigerungsrate setzte nach dem 2. Weltkrieg durch die Ansiedlung von Gewerbe und Industrie ein, der die verkehrsgünstige Lage (A3, A45, Bahnlinie Frankfurt-Aschaffenburg, Mainschifffahrt) zugute kommt. Zahlreiche Vereine bereichern das kulturelle Leben der Gemeinde, in der seit 1991 durch die Eröffnung der Maintalhalle auch hervorragende Möglichkeiten für Theater-, Konzert- und sonstige Festveranstaltungen geboten werden.